神经免疫疾病是累及神经系统的自身免疫疾病,其免疫反应的靶点是神经系统的自身抗原。
自身抗体检测对其诊断、判断预后和疗效评估具有重要意义。但疾病中，常常由于多种致病抗体共存，而产生对疾病诊治的干扰。比如：同一患者同一时间的不同抗体，同一患者不同时间的不同抗体。
“责任抗体”这一概念随之提出,即在一个患者个体的疾病病程中与一个或多个临床表型有对应因果关系的致病性抗体。
医院陈向军等教授在最新一期《中国神经免疫学和神经病学杂志》文章详细阐述了：责任抗体的提出、意义以及临床研究现状。
01
自身抗体及其在神经免疫疾病中的意义
A.按照致病性分类：致病性抗体（自身免疫疾病发病机制的关键，与疾病的发生、预后和疗效直接相关）和伴随抗体
1.致病性抗体：
(1)大多数患者的血清或脑液中应存在自身抗体，或与健康个体相比抗体滴度升高；
(2)运用免疫组化方法,可在病灶处观察到免疫球蛋白与靶抗原结合；
(3)血浆置换或免疫吸附去除循环中的免疫球蛋白有治疗效果；
(4)通过注射患者血清或纯化免疫球蛋白可将疾病表型转移至实验动物；或用靶抗原致敏易感动物能得到相应疾病表型。
典型的致病性抗体：神经节苷脂、Achr、AQP4、NMDAR等。
2.伴随抗体：伴随抗体与疾病并无直接因果关系，是疾病发生发展过程中暴露的自身抗原激活体液免疫反应所致，有可能对疾病的严重程度产生一定影响，但与严重程度和疗效及转归无明确相关，仅作为疾病诊断的标志物。
典型的伴随抗体：副肿瘤神经元抗体
02
责任抗体的概念及证据链
A.难题：
自身抗体重叠现象：致病抗体、伴随抗体、多种致病性抗体同时存在。同一患者某一时期或不同时期，临床表现不同神经免疫疾病，且抗体水平和种类不同。
例1：在例胸腺瘤患者中,63例(38%)患者血清出现过两种或以上抗体，26例（26/）表现为MG合并其他神经免疫疾病。
图1:胸腺瘤伴随自身抗体和神经学表现
例2：NMDAR脑炎和中枢脱髓鞘疾病重叠十分多见。
87例MOG抗体阳性中枢神经系统脱髓鞘患者中，18例患者合并脑炎临床表现，其中16例符合自身免疫性脑炎确诊标准，5例患者NMDAR抗体阳性。
例3：3.3%(23/)有典型的中枢神经系统脱髓鞘影像学表现或临床症状，其中9例AQP4抗体阳性，9例MOG抗体阳性；中枢神经系统脱髓鞘病变可与NMDAR脑炎同时发生(11/)，也可出现在脑炎之前或之后(12/)。
图2:NMDAR抗体与水通道蛋白4（AQP4）或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）共存的证明：
转染AQP4-M23亚型（A）、EGFP-N1-hMOG（B）和NMDAR（C）的GluN1/GluN2B亚单位的HEK细胞
(A）患者1的血清（红色）与AQP4-M23转染的HEK细胞（绿色，抗AQP4的商业抗体；蓝色：DAPI；黄色：重合），相反，对照血清为阴性
(B）来自患者6的脑脊液（红色）显示出与MOG-EGFP转染的HEK细胞（绿色）的反应性，相反，对照CSF为阴性
(C）患者1的血清和患者6的脑脊液也显示出与NR1/NR2B转染的HEK细胞（绿色，针对NR1亚单位的商业抗体）的反应性，相反，对照脑脊液为阴性。
A–C：放大倍数×，bar=10微米。
B.责任抗体：
即在一个患者个体的疾病病程中与一个或多个临床表型有对应因果关系的致病性抗体。
证据链满足的条件：
1）首先是致病性自身抗体，而非伴随抗体。抗体结合的靶组织损害产生相应的神经系统症状，这些症状的组合符合特定的临床表型。
如神经节苷脂GM1抗体作用于脊神经Ranvier结处富含的GM1，导致传导阻滞或轴索变性而引起四肢无力,而GQ1b抗体作用于眼球运动神经、肌梭和脑干处富含的GQ1b，导致眼外肌麻痹、腱反射减低、共济失调和嗜睡等临床表现,两者共存时可出现四肢无力伴眼外肌麻痹和共济失调。
2）抗体水平的改变与相应临床表型严重程度的改变具有时间上的相关性，可以随病程、治疗而发生改变,并与疾病预后相关。
部分抗体水平的增高和下降较典型病程具有滞后性,尤其是急性发病的患者,但即使治疗后抗体水平未能随即下降,该次临床事件得到良好控制后抗体水平也将趋于稳定下降。如：脑脊液NMDAR抗体滴度与患者脑炎病程及预后密切相关。
TITIN就是副肿瘤抗体，其水平不随肌无力严重程度的改变而改变，不能作为监测疾病缓解和复发的指标。同时需注意，严重程度下降可能与对致病性环节中其他分子的干预有关，如伊库珠单抗治疗后重症肌无力症状很快减轻，但AChR抗体水平未下降，停用后症状会很快加重。
3）对责任抗体证据链解释应有生物学上的合理性。肿瘤和感染性病原体因导致组织表位暴露或分子模拟而触发针对神经组织表位的自身免疫反应。
感染病原体的超抗原激活作用直接产生抗体，如神经节苷脂抗体，产生的抗体可随血液循环直接作用于位于周围的神经或神经肌肉接头的靶位导致临床症状,如神经节苷脂抗体导致吉兰-巴雷综合征(Guilain-Barésyndrome，GBS)和AChR抗体导致重症肌无力；亦可通过炎症状态下损伤的或原本就薄弱的血脑屏障作用于中枢神经的靶位，如AQP4抗体导致视神经脊髓炎谱系疾病；部分记忆B细胞可进入脑内，经过再刺激和脑内相应抗原的驱动形成浆细胞产生抗体作用于相应靶位并表现出更广泛的炎症反应如NMDAR抗体导致NMDAR脑炎。
C.责任抗体与核心临床表型
神经免疫疾病的表型:神经系统受累部位及其功能障碍或损害,表现出来的症状和体征的特定组合。在空间和时间维度上，特定自身抗体与其靶抗原结合导致的损伤/障碍，与症状、体征、严重程度和辅助检查等特征构成的表型间具有关联性。
疾病的“原型”表型—关联抗体（是否是责任抗体）—病程和治疗反应（因果关系）—特定抗体和相应抗原富集部位结合能力分析以及不典型的患者筛查（扩大临床表型）。
疾病的“原型”表型：是早期根据多个临床症状特征及反映病理生理的辅助检查特征形成的最常见组合。
1)核心表型是理解责任抗体的基础。
如GQ1b抗体与急性眼外肌麻痹、急性感觉性共济失调和嗜睡等构成GQ1b抗体综合征，又如AQP4抗体与极后区综合征、脑内大面积白质病变、复发性视神经炎及复发性脊髓炎等构成视神经脊髓炎谱系疾病。
以同一疾病实体中新发现的临床特征与“原型”表型中成分形成常见组合构成了新的表型。这些表型与原型表型不完全相同，但有重叠，其关键是抗原决定其受累部位，致病性抗体导致受累部位相应的临床表现。
因此，同一疾病实体下出现了多个子表型，每个子表型都是由特定临床特征形成的核心表型。在临床实践中，掌握一种疾病下的这些核心表型，才可能有效进行表型与责任抗体的对应分析。
2)依据核心临床表型来判断责任抗体
例1:AMPAR抗体及AChR抗体分别在同一患者的两次临床事件中起主要责任：
患者（淡漠、行为异常及一过性口齿不清）—PET-CT+CBA+TBA—AMPAR(血清+)—诊断：AMPAR抗体自身免疫性脑炎，治疗后临床好转出院—9个月后—患者（口齿不清、吞咽困难）—AMPAR(血清+)，另外AChR+TITIN(血清+）—诊断：重症肌无力
例2:16例重症肌无力与视神经脊髓炎重叠患者（重症肌无力均在视神经脊髓炎之前）的回顾性研究：
血清AQP4抗体阳性（在视神经脊髓炎发病4至16年前）—5/16血清AChR抗体滴度均在重症肌无力发病时为最高,随着治疗逐步下降,同时血清AQP4抗体滴度呈逐步上升趋势，在视神经脊髓炎首次发病时达到峰值。
此类患者在病程某个阶段，有可能检测到AQP4抗体和AChR抗体双阳性结果，随访发现其水平与表型的关系密切，也提示动态监测多种抗体的水平有助于与特定临床表型关联，并指导疗效和预后的评估。
03
临床诊治
1.通过定位诊断对临床表型进行判定，确认其符合特定神经免疫疾病临床表型中的哪种核心子表型，针对性进行一种或几种抗体进行筛查，解释临床症状。
2.随着病程进展及治疗后改善，对已发现的多种抗体水平与相应核心表型的严重程度和预后进行追踪，判断责任抗体。
病程中，如果另一次临床事件表现为其他神经免疫疾病表型时，及时筛查其相应抗体，并判断是否为解释本次临床事件的责任抗体。
A：切忌不区分临床表型而进行撒网式的抗体筛查，且不对发现的多种抗体与临床表型的关系进行因果关系分析，即罗列诊断为几种神经免疫疾病并存。表型是临床初步诊断的基础,仅用抗体诊断“亚临床”疾病是不合理的。
B：对仅有抗体但无相应表型者,有可能预测另一种神经免疫疾病的发病，应注意追踪该抗体水平变化。
C：由于抗体检测时间过早、检测方法局限性和潜在的交叉反应,一些抗体检测存在可能的偏差而出现假阳性或假阴性等问题，也需要随访复查才能判断是否为责任抗体。
综上，责任抗体概念的提出及应用，对于明晰多致病性抗体与临床核心表型的对应因果关系具有重要意义。临床上发现多种自身抗体并存,或同一患者不同时间点存在不同抗体时，应以核心表型为基础确认责任抗体,避免“惟抗体论”。
原文为：陈向军,李海峰,邱伟,徐雁,陈晟.神经免疫疾病与责任抗体[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,,28(04):-.
参考文献：
1.ZekeridouA,McKeonA,LennonVA.FrequencyofSynapticAutoantibodyAc
